4-hidroksiizoftālskābes pretsāpju un pretdrudža iedarbība

4-HIDROKSIIZOFTALIJAS skābeir salicilskābes ražošanas blakusprodukts Kolbes-Šmita reakcijas rezultātā, un ir konstatēts, ka tā ir galvenā'brūno putekļu' sastāvdaļa; atlikumi no sublimācijas procesa salicilskābes attīrīšanai1 • Tipiska'brūno putekļu' parauga analīze; parādīja, ka tajā ir 10 procenti salicilskābes, 82 procenti 4-hidroksiizoftalskābes un 3 procenti 2-hidroksiizoftalskābes, kā arī daži neorganiskie materiāli.

Tādējādi no šī avota ir potenciāli pieejams ievērojams daudzums 4-hidroksiizoftalskābes, kuras ķīmija tiek pētīta Kolbes-Šmita reakcijas pētniecības programmas ietvaros Ķīmisko pētījumu laboratorijā•. Ņemot vērā tās strukturālo līdzību ar salicilskābi, Ķīmisko pētījumu laboratorijā tika ierosināts, ka 4-hidroksiizoftalskābei arī varētu būt līdzīgas farmakoloģiskās īpašības. Attiecīgi 1954. gada februārī Ware tika uzsākta farmakoloģiskā izmeklēšana, un, tā kā rezultāti bija labvēlīgi, tika veikti arī bioķīmiskie pētījumi.

Sākotnējos eksperimentos zāles tika ievadītas intraperitoneāli, aspirīnu un ftalskābes atvasinājumus suspendējot 5% akācijas gumijā. Pretsāpju testos tika izmantota Green, Young un Godfrey3 analgeziometra vienkāršota forma, kas mēra atbildes spiediena izteiksmē, ko pieliek astes galam, kas nepieciešams, lai jaunai žurkai izsauktu čīkstēšanu. Šī metode parādīja, ka 4-hidroksiizoftalskābei neapšaubāmi piemīt pretsāpju īpašības, tās vidējā efektīvā deva ir 303 (robežas 261-353) mgm. par kgm. Salīdzinošajos testos tas uzrādīja 4,1 (robežas 3,2-5,5) procentus no kodeīna aktivitātes. Vidējā letālā deva (LD50) jaunām žurkām bija 1071 (robežas 968-1185) mgm. uz kgm., un devu 600 mgm. par kgm. to pacieta visas astoņdesmit septiņas žurkas, kas to saņēma. 4-hidroksiisoftālskābes LD50 salīdzinājums ar atbilstošiem publicētajiem kodeīna skaitļiem4 liecina, ka tai piemīt aptuveni 10 procenti no kodeīna toksicitātes. Salīdzinot ar 4-hidroksiizoftālskābi, aspirīns bija gan toksiskāks, gan mazāk efektīvs. LD50 bija 541 (robežas 485-603) mgm. uz kgm., un devu 300 mgm. uz kgm., ko panesa visas žurkas, neuzrādīja nekādu pretsāpju efektu, lai gan šķiet, ka lielākas devas to izraisīja. Pretdrudža iedarbības salīdzinošajos testos trušiem tika konstatēts, ka 4-hidroksiizoftālskābe bija aptuveni tikpat efektīva kā aspirīns, lai novērstu drudzi, ko izraisa pirogēna preparāts no Proteus vulgaris.

Tā kā solīja, ka 4-hidroksiizoftālskābei klīniskā vērtība ir līdzīga, bet lielāka par aspirīnu, tika veikts hroniskas toksicitātes tests, ievadot zāles 0,5 un 1,0% uzturā pelēm. četrpadsmit nedēļu periods. Šajā eksperimentā tam bija ļoti zema toksicitāte, tādā pašā secībā kā aspirīnam, kas tika izmantots atsaucei. Pretsāpju testi tika veikti arī ar 2-hidroksiizoftālskābi, ftālskābi, tereftalskābi un izoftalskābi. 2-hidroksiskābe bija aptuveni līdzvērtīga 4-hidroksiskābei, savukārt neaizvietotajām skābēm bija neliela aktivitāte.

Sākotnējie pētījumi par 4-hidroksiisoftālskābes izdalīšanos no žurkām parādīja, ka 24 stundu laikā. apmēram 40 procenti no 10 mg. deva, kas tika ievadīta pa kuņģa zondi, tika izvadīta nemainītā veidā ar urīnu un aptuveni 25% izdalījās ar urīnu. Novērtēšanas metode balstījās uz sarkanīgi purpursarkano krāsu, kas veidojas, skābei ļaujot reaģēt ar dzelzs nitrātu. Skābā hidrolīze nespēja palielināt brīvās 4-hidroksiizoftalskābes daudzumu, kas liecina par noteiktu konjugētu formu neesamību urīnā, savukārt citu iespējamo metabolītu, piemēram, salicilskābes, p-hidroksibenzoskābes un gentizīnskābes trūkums tika pierādīts ar papīra palīdzību. elektroforēze. Notiek klīniskie pētījumi, lai izpētītu šo atklājumu iespējamo terapeitisko pielietojumu.